Anticoagulantia - de effectiviteit van directe en indirecte geneesmiddelen, nieuwe generatie, indicaties en contra-indicaties

Na 50 jaar worden de bloedvaten minder elastisch en bestaat het risico op bloedstolsels. Om het risico op overmatige bloedstolsels te voorkomen, schrijven artsen anticoagulantia voor. Ook worden anticoagulantia voorgeschreven voor de behandeling van spataderen..

Anticoagulantia zijn een groep geneesmiddelen die de vorming van bloedstolsels in het bloed beïnvloeden. Ze voorkomen het proces van bloedplaatjescoagulatie door de belangrijkste stadia van de functionele activiteit van bloedstolsels te beïnvloeden, waardoor de bloedplaatjescoagulatie wordt geblokkeerd.

Om het aantal tragische gevolgen van ziekten van het cardiovasculaire systeem te verminderen, schrijven artsen anticoagulantia voor.

Het belangrijkste werkingsmechanisme van anticoagulantia is het voorkomen van de vorming en toename van bloedstolsels die een arterieel bloedvat kunnen verstoppen, waardoor het risico op een beroerte en een myocardinfarct wordt verminderd..

Classificatie van anticoagulantia

Op basis van het werkingsmechanisme op het lichaam, de snelheid waarmee een positief effect wordt bereikt en de werkingsduur, worden anticoagulantia onderverdeeld in direct en indirect. De eerste groep bevat geneesmiddelen die een direct effect hebben op de bloedstolling en de snelheid ervan stoppen.

Indirecte anticoagulantia hebben geen direct effect, ze worden in de lever gesynthetiseerd, waardoor de belangrijkste factoren van de bloedstolling worden vertraagd. Ze worden geproduceerd in de vorm van tabletten, zalven, injectie-oplossingen.

Directe anticoagulantia

Het zijn snelwerkende medicijnen die een direct effect hebben op de bloedstolling. Ze nemen deel aan de vorming van bloedstolsels en stoppen de ontwikkeling van de reeds gevormde stolsels en stoppen de vorming van fibrinefilamenten.

Direct werkende anticoagulantia hebben verschillende groepen medicijnen:

  1. Natriumhydrocitraat.
  2. Heparine.
  3. Heparine met laag molecuulgewicht.
  4. Hirudin.
  5. Danaparoid, lepirudine.

Heparine staat algemeen bekend als een direct anticoagulans. Meestal wordt het gebruikt in de vorm van een zalf of intraveneus of intramusculair toegediend. De belangrijkste geneesmiddelen uit de heparineserie zijn: reviparine natrium, adreparin, enoxaparine, calcium nadroparine, natriumparnaparine, tinzaparine natrium.

In de meeste gevallen zijn heparine-zalven, die de huid binnendringen, niet erg effectief. Meestal worden ze voorgeschreven voor de behandeling van aambeien, spataderen in de benen en voor blauwe plekken. De meer populaire zalven op basis van heparine zijn:

Op heparine gebaseerde geneesmiddelen worden altijd puur individueel geselecteerd, zowel voor intraveneuze als subcutane toediening..

Gewoonlijk beginnen heparines een paar uur na consumptie een therapeutisch effect uit te oefenen, en blijven het effect de hele dag op het lichaam behouden. Door de activiteit van plasma- en weefselfactoren te verminderen, blokkeren heparines trombine en dienen ze als een barrière voor de vorming van fibrinefilamenten, waardoor klontering van bloedplaatjes wordt voorkomen.

Indirecte anticoagulantia

Door de productie van protrombine in de lever te verminderen, de productie van vitamine K te blokkeren en de vorming van eiwitten S en C te vertragen, beïnvloeden ze daardoor de bloedstolling.

De groep van indirecte anticoagulantia omvat:

  1. Indan -1,3-dionderivaten, die altijd verkrijgbaar zijn in de vorm van tabletten. Het effect van het gebruik van het medicijn treedt op na 8 uur en blijft de hele dag aanhouden.
  2. Coumarin - het belangrijkste actieve ingrediënt van het medicijn zit in de vorm van suikers in een aantal planten: zoete klaver, bizon. Voor het eerst werd een medicijn van deze groep uitgevonden in de 20e eeuw en was afgeleid van de bladeren van klaver. De groep van cumarinegeneesmiddelen omvat (warfarine, neodycoumarine, acenocoumarol (Syncumar)).

Nieuwe generatie orale anticoagulantia

Tegenwoordig is de moderne groep anticoagulantia onmisbare geneesmiddelen geworden bij de behandeling van ziekten zoals: aritmie, ischemie, trombose, hartaanvallen, enz. Zoals alle medicijnen hebben ze echter een breed scala aan bijwerkingen. De farmaceutische industrie staat niet stil en de ontwikkelingen in de zoektocht naar anticoagulantia die geen bijwerkingen hebben op andere organen gaan nog steeds door..

Bovendien zijn ze niet goedgekeurd voor gebruik bij alle soorten ziekten. Momenteel wordt een dergelijke groep anticoagulantia actief ontwikkeld, die in de toekomst niet gecontra-indiceerd zal zijn voor opname bij kinderen, zwangere vrouwen en een aantal patiënten die de behandeling met huidige anticoagulantia niet mogen ondergaan..

Voor-en nadelen

De positieve eigenschappen van anticoagulantia zijn:

  • Verminder het risico op bloeding aanzienlijk;
  • De aanvangstijd van de medicijnactie werd teruggebracht tot 2 uur en ze worden gemakkelijk uit het lichaam uitgescheiden;
  • De kring van patiënten die anticoagulantia kunnen gebruiken, is uitgebreid vanwege een afname van het risico op bijwerkingen van het geneesmiddel (lever- en maagdarmaandoeningen, met lactase-intolerantie, enz.);
  • De impact van andere medicijnen en voedingsproducten op het effect van anticoagulantia is aanzienlijk afgenomen.

Anticoagulantia van de nieuwe generatie hebben echter hun nadelen:

  1. De medicijnen worden regelmatig ingenomen, in tegenstelling tot de oude generatie anticoagulantia, waarvan het gebruik kan worden overgeslagen.
  2. Mogelijk risico op bloeding in het maagdarmkanaal.
  3. Tijdens gebruik vertoonden veel patiënten intolerantie voor nieuwe generatie anticoagulantia, bij afwezigheid van bijwerkingen van de oude modificatiemiddelen.

De effectiviteit van medicijnen is nog steeds bewezen, ze verminderen het risico op een beroerte of een hartaanval met aritmieën van welk type dan ook.

Houd bij het voorschrijven van orale anticoagulantia rekening met de vele bijwerkingen en contra-indicaties. Lees voor gebruik de instructies voor het medicijn en raadpleeg uw arts. Vergeet niet dat u tijdens het gebruik van anticoagulantia een speciaal dieet moet volgen, zorg ervoor dat u maandelijks wordt onderzocht en dat u bepaalde bloedtellingen controleert. Bij verdenking op inwendige bloedingen dient u onmiddellijk medische hulp in te roepen. In gevallen waar de inname van anticoagulantia bloedingen veroorzaakte, moet de medicatie worden vervangen door een andere.

Antiplaatjesmiddelen en anticoagulantia: het verschil tussen medicijnen

Antiplaatjesmiddelen verdunnen het bloed en voorkomen de vorming van bloedstolsels in de bloedvaten. Hun werkingsmechanisme op het lichaam verschilt van anticoagulantia. De meest gebruikte plaatjesremmers zijn:

  • Aspirine is over de hele wereld het populairst, maar mensen met allergieën reageren vaak op deze stof;
  • Dipyridamol - verwijdt de bloedvaten;
  • Ticlopidine - gebruikt voor ischemische hartziekte, hartaanval en voor de preventie van trombose;
  • Tirofiban - voorkomt dat bloedplaatjes aan elkaar plakken;
  • Eptifibatide - heeft een blokkerend effect op de klontering van bloedplaatjes.

Door het samenklonteren van bloedplaatjes te stoppen, verminderen ze het niveau van bloedstolling. Bovendien zijn het krampstillers en vaatverwijders..

Anticoagulantia: een lijst met medicijnen in tabletten

Anticoagulantia zijn geneesmiddelen die zijn ontworpen om de bloedstolling te onderdrukken en de vorming van trombolytische veranderingen te voorkomen. In de geneeskunde wordt het voorgeschreven voor aandoeningen van de longen, het hart, de bloedvaten in de postoperatieve periode om het risico op complicaties te verminderen.

Classificatie en indicaties van geneesmiddelen

Geneesmiddelen worden in groepen onderverdeeld op basis van het therapeutische effect en het werkingsmechanisme op het lichaam. Er zijn slechts 2 soorten anticoagulantia: direct en indirect.

Directe anticoagulantia

Het werkingsmechanisme van geneesmiddelen hangt samen met de activiteit van componenten die bijdragen tot de eenwording van erytrocyten, leukocyten en bloedplaatjes, het snelle herstel van de integriteit van de aangetaste bloedvaten, die zijn beschadigd door de invloed van de oorzakelijke factor.

De belangrijkste stof die wordt aangetast door directe anticoagulantia is trombine. De componenten van de medicijnen stoppen zijn activiteit zonder het inhoudsvolume te veranderen. Het structurele element van bloed wordt in normale hoeveelheden geproduceerd, het kan worden gedetecteerd door de resultaten van laboratoriumanalyse.

Geneesmiddelen ondergaan een snelle stofwisseling, verwerking en eliminatie uit het menselijk lichaam. Het therapeutische effect is niet langdurig. Er kunnen ernstige bijwerkingen optreden, waaronder ernstige inwendige bloedingen. Om deze reden wordt de behandeling met directe anticoagulantia uitgevoerd onder toezicht van een arts. Tabletten worden voorgeschreven bij de behandeling van de volgende ziekten:

    Trombose. Vaker worden overeenkomstige veranderingen gediagnosticeerd in de grote vaten van de benen, die worden gekenmerkt door de vorming van bloedstolsels die het lumen blokkeren. In de beginfase van de ziekte kun je rondkomen met anticoagulantia, die de bloedcirculatie herstellen. In de latere stadia worden medicijnen voorgeschreven die behoren tot trombolytica.

Bij de behandeling van aambeien zijn de beste medicijnen de vorm van zalven en zetpillen, die gemakkelijker te gebruiken zijn.

Indirecte anticoagulantia

Het verschil tussen directe en indirecte anticoagulantia is actief. Deze laatste hebben een complex effect, in tegenstelling tot een andere groep medicijnen. De fondsen beïnvloeden trombine, maar onderdrukken de activiteit niet, maar vernietigen deze volledig. Het werkingsmechanisme hiervan hangt samen met het effect op andere stollingsfactoren, waaronder de aggregatiesnelheid.

Indirecte anticoagulantia dragen niet alleen bij tot bloedverdunning, maar herstellen ook de voeding van myocardiale weefsels, verlichten vasospasmen, versnellen de uitscheiding van organische zouten en overtollig cholesterol uit het lichaam.

Gezien de complexe werking hebben anticoagulantia een grote lijst met mogelijke bijwerkingen, vooral bij langdurig gebruik.

Voorschrijf middelen voor de behandeling van de volgende aandoeningen:

  • chronisch hartfalen, boezemfibrilleren;
  • ernstige diepveneuze trombose van de onderste ledematen, als andere medicijnen niet helpen de pathologie te verwijderen;
  • herhaald myocardinfarct;
  • verstoring van de longslagader (in dit geval worden indirecte anticoagulantia gecombineerd met trombolytica, ondanks het risico op het ontwikkelen van gevaarlijke complicaties als gevolg van complexe toediening).

Indirecte anticoagulantia worden ook voorgeschreven bij ziekten die worden behandeld met medicijnen uit de directe groep. Het verschil is dat de eerste vaker worden gebruikt bij chronische pathologieën en de laatste bij de behandeling van acute aandoeningen.

Effectieve medicijnen

Direct werkende anticoagulantia bestaan ​​in de vorm van tabletten, zalven, gel, oplossing voor subcutane of intraveneuze toediening. De componenten van de medicijnen worden snel in de bloedbaan opgenomen, het therapeutische effect houdt de hele dag aan. De lijst met direct werkende anticoagulantia en toedieningsfuncties kan in de tabel worden geplaatst:

NaamVrijgaveformulierDosering en toedieningsfrequentiegeschatte prijs
Heparine zalfZalfTweemaal daags 0,5-1 g topischVanaf 65 roebel.
LyotonGel3-10 cm gel driemaal daags topischVanaf 350 roebel.
VenitanGelDunne laag, zonder wrijven, topisch, driemaal per dagVanaf 260 roebel.
FraxiparineOplossingSubcutaan of intraveneus, rekening houdend met lichaamsgewichtVanaf 2100 wrijven.
ClexaneOplossingSubcutaan in de door de behandelende arts voorgeschreven dosisVanaf 570 wrijven.

De namen van effectieve indirecte anticoagulantia staan ​​in de tabel:

GroepNaamVrijgaveformulierDosering en toedieningsfrequentiegeschatte prijs
MonocoumarinsWarfarinePillenDe aanvangsdosis is 10 mg per dagVanaf 80 roebel.
MarcumarPillenStartdosis - 4-6 tabletten met een geleidelijke afname van het dagelijkse volumeVanaf 3500 wrijven. per verpakking van 100 stuks.
SyncumarPillenStartdosis - 4-8 tabletten met een geleidelijke afname van het dagelijkse volumeVanaf 580 wrijven.
DicumarinsTranexamPillenDe dosis wordt door de arts berekend op basis van de indicatieVanaf 250 roebel.
IndandionsOmefinPillenBegindosering - 0,05 g per dagGeen gegevens beschikbaar
FenylinPillenBegindosering - 0,12-0,2 g in 3-4 dosesVanaf 150 roebel.

Er is een andere groep anticoagulantia - een nieuwe generatie, waaronder Apixaban, Rivaroxaban, Dabigatran. Medicijnen zijn in ontwikkeling. Voordelen - snel therapeutisch effect, minder bijwerkingen, geen risico op inwendige bloeding. Deze worden vaak voorgeschreven om beroerte te voorkomen bij mensen met boezemfibrilleren..

Contra-indicaties voor het opnemen van geld

Ondanks de effectiviteit van directe en indirecte anticoagulantia, zijn medicijnen in bepaalde gevallen gecontra-indiceerd:

  • in aanwezigheid van ulceratieve neoplasmata in de organen van het spijsverteringsstelsel, wat een risico op inwendige bloedingen veroorzaakt;
  • met ernstige nierpathologieën, waaronder insufficiëntie van het gepaarde orgaan;
  • bij ernstige leveraandoeningen, bijvoorbeeld chronische hepatitis, en andere die optreden bij een verminderde galstroom;
  • met avitaminose geassocieerd met vitamine K of ascorbinezuur;
  • met bloedziekten;
  • met septische endocarditis;

In het laatste geval is de beperking te wijten aan een verhoogd risico op inwendige bloedingen, evenals aan de ontwikkeling van intra-uteriene afwijkingen bij de foetus. Daarom wordt, indien mogelijk, aanbevolen om te stoppen met het nemen van fondsen al in het stadium van de zwangerschapsplanning..

Het is verboden om na trauma anticoagulantia in te nemen in het hersengebied, vooral de hersenen. Anders treedt er een negatief fenomeen op in de vorm van bewustzijnsinhibitie..

Mogelijke nevenreacties

Het risico op het ontwikkelen van negatieve symptomen na inname van anticoagulantia is groter als de volgende factoren aanwezig zijn:

  • met de ontwikkeling van ziekten die contra-indicaties zijn voor het gebruik van fondsen (nierfalen, enz.);
  • tijdens het gebruik met andere geneesmiddelen waarmee anticoagulantia niet compatibel zijn;
  • bij de behandeling van patiënten die de leeftijd van 65 jaar hebben bereikt;

De meest voorkomende bijwerking is inwendige bloeding. Andere negatieve manifestaties zijn onder meer:

  • symptomen van de huid, kenmerkend voor een allergische reactie van het lichaam: uitslag, jeuk, verbranding, gebieden met hyperemie, enz.;
  • necrotische veranderingen in de opperhuid als gevolg van trombose van aderen en haarvaten gelokaliseerd in de onderhuidse vetlaag;
  • symptomen van algemene intoxicatie: hoofdpijn, zwakte, koortsig syndroom;
  • klinische manifestaties van het spijsverteringssysteem: misselijkheid en braken, pijn in het epigastrische gebied, de vorming van ulceratieve neoplasmata in de mondholte;
  • verstoring van de lever en de nieren;
  • van de verre symptomen op afstand (ontstaan ​​na 1-2 weken anticoagulantia) - cholesterol micro-embolie, leukopenie, agranulocytose.

Om de ontwikkeling van negatieve reacties te voorkomen, moet u, voordat u anticoagulantia inneemt, naar een arts gaan die de juiste dosering voorschrijft en de maximale behandelingsduur bepaalt.

Nadelen van anticoagulantia en interacties

Een van de belangrijkste nadelen van therapie met directe en indirecte anticoagulantia is de mogelijkheid van inwendige bloedingen. Naast bloeding in inwendige organen, bijvoorbeeld in het spijsverteringskanaal, kan het ook voorkomen in de onderhuidse laag..

Een ander nadeel van medicijnen uit de groep anticoagulantia is de hoge prijs. Relatief goedkope producten - bevatten warfarine in de samenstelling.

Ondanks het betaalbare prijsbeleid van geneesmiddelen met warfarine, is regelmatige controle van laboratoriumparameters tijdens de behandeling vereist..

Een van de nadelen is het vaak voorkomen van specifieke bijwerkingen. Geneesmiddelen die heparine bevatten, veroorzaken bijvoorbeeld trombocytopenie, terwijl geneesmiddelen op basis van warfarine huidweefselnecrose en andere epidermale pathologieën veroorzaken..

Het nadeel van anticoagulantia is de onmogelijkheid om te combineren met bepaalde medicijnen vanwege de ontwikkeling van specifieke reacties. Het therapeutische effect verminderen met een complexe opname:

  • met barbituraten, carbamazepine, griseofulvin, glutethimide;
  • oestrogeengeneesmiddelen, hormonale anticonceptiva;
  • aluminiumhydrochloride, cholestyramine, colestipol;
  • alcoholische dranken (voor chronisch alcoholisme).

Verhoogd risico op inwendige en epidermale bloeding wanneer ze samen worden ingenomen:

  • met acetylsalicylzuur, ticlopidine, niet-steroïde ontstekingsremmende geneesmiddelen, cefalosporines, penicillines, fenylbutazon, sulfinpyrazone;
  • antimetabolieten, kinidine, kinine, salicylaten;
  • glucocorticoïden.

Het therapeutische effect vergroten met een complexe opname:

  • met orale antibiotica, sulfonamiden;
  • met paracetamol, chloorhydraat, ethacrynzuur, miconazol;
  • met omeprazol, co-trimoxazol, ethanol, metronidazol, ofloxacine, statines;
  • met anabole steroïden, griepvaccin, tetracyclines, schildklierhormonen, vitamine E.

Als het onmogelijk is om de complexe inname van incompatibele geneesmiddelen uit te sluiten, is constante monitoring van de toestand van de patiënt belangrijk (controle van de bloedstollingssnelheid, sedimentdetectie in de urine, bepaling van het protrombinegehalte, enz.).

Overdosering en behandeling

Passende studies en waarnemingen hebben aangetoond dat honderd enkele doses van een op warfarine gebaseerd medicijn in een verhoogde dosering geen ernstige negatieve reacties veroorzaken. Een overdosis anticoagulantia met een andere werkzame stof of een veelvoud van de aanbevolen dosis warfarine gaat gepaard met de volgende symptomen:

  • het verschijnen van onderhuidse bloedingen (blauwe plekken);
  • de aanwezigheid van bloed in urine en ontlasting;
  • een toename van het volume van menstrueel bloed dat bij vrouwen wordt uitgescheiden;
  • de vorming van uitgebreide hematomen in de cervicale wervelkolom, wat bijdraagt ​​aan de compressie van de luchtwegen;
  • intracraniële bloeding.

Voordat de actieve componenten in het bloed worden opgenomen, moet u braken opwekken door een grote hoeveelheid vloeistof te drinken en op de wortel van de tong te drukken. Om de restanten van het medicijn uit de darm te verwijderen, krijgt het slachtoffer elk sorptiemiddel, bijvoorbeeld actieve kool.

Eerste hulp wordt aanbevolen in de eerste 2 uur na inname van een verhoogde dosering van het medicijn, omdat de maatregelen later niet effectief zullen zijn.

Verdere revalidatiemaatregelen worden onder stationaire omstandigheden uitgevoerd. Bij hemodynamische stoornissen of hypoxemie wordt bloedtransfusie uitgevoerd.

Anticoagulantia worden voorgeschreven bij de behandeling van vele ziekten die optreden bij een verhoogde viscositeit van het bloed. Om het maximale therapeutische effect te bereiken voordat de fondsen worden opgenomen, moeten contra-indicaties worden uitgesloten en moet het dagtarief worden bepaald, rekening houdend met de primaire pathologie.

deel het met je vrienden

Doe iets nuttigs, het duurt niet lang

Farmacologische groep - Anticoagulantia

Subgroepgeneesmiddelen zijn uitgesloten. Inschakelen

Omschrijving

Anticoagulantia remmen over het algemeen het uiterlijk van fibrinefilamenten; ze voorkomen trombusvorming, helpen de groei van reeds gevormde trombi te stoppen, versterken het effect van endogene fibrinolytische enzymen op trombi.

Anticoagulantia zijn onderverdeeld in 2 groepen: a) directe anticoagulantia - snelwerkend (natriumheparine, calcium nadroparine, natriumenoxaparine, enz.), Effectief in vitro en in vivo; b) indirecte anticoagulantia (vitamine K-antagonisten) - langwerkend (warfarine, fenindion, acenocoumarol, enz.), werken alleen in vivo en na een latente periode.

Het anticoagulerende effect van heparine wordt geassocieerd met een direct effect op het bloedstollingssysteem als gevolg van de vorming van complexen met veel factoren van hemocoagulatie en komt tot uiting in de remming van de fasen I, II en III van de stolling. Heparine zelf wordt alleen geactiveerd in aanwezigheid van antitrombine III.

Indirecte anticoagulantia - derivaten van oxycoumarine, indandion, remmen competitief vitamine K-reductase, waardoor de activering van de laatste in het lichaam wordt geremd en de synthese van K-vitamine-afhankelijke plasmahemostasefactoren wordt stopgezet - II, VII, IX, X.

Anticoagulantia: essentiële medicijnen

Complicaties veroorzaakt door vasculaire trombose zijn de belangrijkste doodsoorzaak bij hart- en vaatziekten. Daarom wordt in de moderne cardiologie veel belang gehecht aan het voorkomen van de ontwikkeling van trombose en embolie (blokkering) van bloedvaten. Bloedstolling in zijn eenvoudigste vorm kan worden voorgesteld als de interactie van twee systemen: bloedplaatjes (cellen die verantwoordelijk zijn voor de vorming van een bloedstolsel) en eiwitten opgelost in bloedplasma - stollingsfactoren onder invloed waarvan fibrine wordt gevormd. De resulterende trombus bestaat uit een conglomeraat van bloedplaatjes verstrikt in fibrinedraden.

Om bloedstolsels te voorkomen, worden twee groepen medicijnen gebruikt: plaatjesaggregatieremmers en anticoagulantia. Antiplaatjesmiddelen voorkomen de vorming van bloedplaatjesstolsels. Anticoagulantia blokkeren enzymatische reacties die tot fibrinevorming leiden.

In ons artikel zullen we de belangrijkste groepen anticoagulantia, indicaties en contra-indicaties voor hun gebruik, bijwerkingen beschouwen.

Classificatie

Afhankelijk van het toepassingspunt worden directe en indirecte anticoagulantia onderscheiden. Directe anticoagulantia remmen de trombinesynthese, remmen de vorming van fibrine uit fibrinogeen in het bloed. Indirecte anticoagulantia remmen de vorming van stollingsfactoren in de lever.

Directe stollingsmiddelen: heparine en zijn derivaten, directe trombineremmers en selectieve remmers van factor Xa (een van de bloedstollingsfactoren). Indirecte anticoagulantia omvatten vitamine K-antagonisten.

  1. Vitamine K-antagonisten:
    • Phenindione (fenylin);
    • Warfarin (Warfarex);
    • Acenocoumarol (syncumar).
  2. Heparine en zijn derivaten:
    • Heparine;
    • Antitrombine III;
    • Dalteparine (Fragmin);
    • Enoxaparin (Anfibra, Hemapaxan, Clexane, Enixum);
    • Nadroparin (Fraxiparin);
    • Parnaparin (fluxum);
    • Sulodexide (angioflux, wessel duet f);
    • Bemiparin (tsibor).
  3. Directe trombineremmers:
    • Bivalirudin (angiox);
    • Dabigatran etexilate (pradaxa).
  4. Selectieve factor Xa-remmers:
    • Apixaban (eliquis);
    • Fondaparinux (arixtra);
    • Rivaroxaban (xarelto).

Vitamine K-antagonisten

Indirecte anticoagulantia vormen de basis voor de preventie van trombotische complicaties. Hun tabletvormen kunnen lange tijd poliklinisch worden ingenomen. Het is bewezen dat het gebruik van indirecte anticoagulantia de incidentie van trombo-embolische complicaties (hartaanval, beroerte) met atriumfibrilleren en de aanwezigheid van een kunstmatige hartklep vermindert..

Fenylin wordt momenteel niet gebruikt vanwege het hoge risico op bijwerkingen. Syncumar heeft een lange werkingsperiode en hoopt zich op in het lichaam, daarom wordt het niet vaak gebruikt vanwege de moeilijkheden bij het beheersen van de therapie. Het meest voorkomende medicijn tegen vitamine K-antagonisten is warfarine..

Warfarine verschilt van andere indirecte anticoagulantia in zijn vroege effect (10 tot 12 uur na toediening) en snelle stopzetting van bijwerkingen wanneer de dosis wordt verlaagd of het geneesmiddel wordt stopgezet.

Het werkingsmechanisme is geassocieerd met de antagonisme van dit medicijn en vitamine K. Vitamine K is betrokken bij de synthese van verschillende bloedstollingsfactoren. Onder invloed van warfarine wordt dit proces verstoord.

Warfarine wordt voorgeschreven om de vorming en groei van veneuze bloedstolsels te voorkomen. Het wordt gebruikt voor langdurige therapie bij boezemfibrilleren en in aanwezigheid van een intracardiale trombus. Onder deze omstandigheden wordt het risico op hartaanvallen en beroertes geassocieerd met blokkering van bloedvaten door losgemaakte bloedstolsels aanzienlijk verhoogd. Warfarine helpt deze ernstige complicaties te voorkomen. Dit medicijn wordt vaak gebruikt na een hartinfarct om terugkerende coronaire gebeurtenissen te voorkomen.

Na vervanging van de hartklep is warfarine gedurende ten minste enkele jaren na de operatie vereist. Het is het enige anticoagulans dat wordt gebruikt om de vorming van bloedstolsels op kunstmatige hartkleppen te voorkomen. Het is noodzakelijk om dit geneesmiddel constant in te nemen voor sommige trombofilie, met name het antifosfolipidensyndroom.

Warfarine wordt voorgeschreven voor verwijde en hypertrofische cardiomyopathieën. Deze ziekten gaan gepaard met de uitzetting van de holtes van het hart en / of hypertrofie van de wanden, wat de voorwaarden schept voor de vorming van intracardiale trombi.

Bij behandeling met warfarine is het noodzakelijk om de effectiviteit en veiligheid ervan te beoordelen door de INR - de internationaal genormaliseerde ratio - te controleren. Deze indicator wordt elke 4 tot 8 weken opname beoordeeld. Tijdens de behandeling moet de INR 2,0 - 3,0 zijn. Het handhaven van de normale waarde van deze indicator is erg belangrijk voor het voorkomen van bloedingen enerzijds en een verhoogde bloedstolling anderzijds..

Bepaalde voedingsmiddelen en kruiden versterken de effecten van warfarine en verhogen het risico op bloedingen. Dit zijn veenbessen, grapefruit, knoflook, gemberwortel, ananas, kurkuma en andere. De stoffen in de bladeren van kool, spruitjes, Chinese kool, bieten, peterselie, spinazie en sla verzwakken het anticoagulerende effect van het medicijn. Patiënten die warfarine gebruiken, hoeven deze producten niet op te geven, maar nemen ze regelmatig in kleine hoeveelheden om plotselinge schommelingen in het geneesmiddel in het bloed te voorkomen..

Bijwerkingen zijn onder meer bloeding, bloedarmoede, lokale trombose en hematoom. De activiteit van het zenuwstelsel kan worden verstoord door de ontwikkeling van vermoeidheid, hoofdpijn en smaakstoornissen. Soms is er misselijkheid en braken, buikpijn, diarree, abnormale leverfunctie. In sommige gevallen wordt de huid aangetast, er is een paarse kleur van de tenen, paresthesieën, vasculitis, kilte van de ledematen. Mogelijke ontwikkeling van een allergische reactie in de vorm van jeuk, urticaria, angio-oedeem.

Warfarine is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap. Het mag niet worden voorgeschreven voor aandoeningen die gepaard gaan met de dreiging van bloeding (trauma, operatie, ulceratieve laesies van inwendige organen en huid). Gebruik het niet voor aneurysma's, pericarditis, infectieuze endocarditis, ernstige arteriële hypertensie. Een contra-indicatie is de onmogelijkheid van adequate laboratoriumcontrole vanwege de ontoegankelijkheid van het laboratorium of de kenmerken van de persoonlijkheid van de patiënt (alcoholisme, desorganisatie, seniele psychose, enz.).

Heparine

Een van de belangrijkste factoren die bloedstolling voorkomen, is antitrombine III. Ongefractioneerde heparine bindt zich eraan in het bloed en verhoogt de activiteit van de moleculen meerdere keren. Hierdoor worden reacties gericht op de vorming van bloedstolsels in de bloedvaten onderdrukt.

Heparine wordt al meer dan 30 jaar gebruikt. Eerder werd het subcutaan toegediend. Er wordt nu aangenomen dat ongefractioneerde heparine intraveneus moet worden gegeven, wat het gemakkelijker maakt om de veiligheid en effectiviteit van de therapie te controleren. Voor subcutaan gebruik worden heparines met een laag molecuulgewicht aanbevolen, die we hieronder zullen bespreken.

Heparine wordt het meest gebruikt voor de preventie van trombo-embolische complicaties bij acuut myocardinfarct, ook tijdens trombolyse.

Laboratoriumcontrole omvat bepaling van geactiveerde partiële tromboplastinestollingstijd. Tegen de achtergrond van behandeling met heparine na 24 - 72 uur, zou deze 1,5 - 2 keer meer moeten zijn dan de eerste. Het is ook noodzakelijk om het aantal bloedplaatjes in het bloed te beheersen om de ontwikkeling van trombocytopenie niet te missen. Gewoonlijk wordt de heparinetherapie gedurende 3 tot 5 dagen voortgezet met een geleidelijke dosisverlaging en verdere stopzetting.

Heparine kan het hemorragisch syndroom (bloeding) en trombocytopenie (een afname van het aantal bloedplaatjes in het bloed) veroorzaken. Bij langdurig gebruik ervan in hoge doses is de ontwikkeling van alopecia (kaalheid), osteoporose en hypoaldosteronisme waarschijnlijk. In sommige gevallen treden allergische reacties op, evenals een verhoging van het alanineaminotransferase in het bloed.

Heparine is gecontra-indiceerd bij hemorragisch syndroom en trombocytopenie, maagzweren en darmzweren, bloeding uit de urinewegen, pericarditis en acuut aneurysma van het hart.

Heparines met laag molecuulgewicht

Dalteparine, enoxaparine, nadroparine, parnaparine, sulodexide, bemiparine worden verkregen uit ongefractioneerde heparine. Ze verschillen van de laatste in een kleinere molecuulgrootte. Dit verhoogt de veiligheid van de medicijnen. De werking wordt langer en voorspelbaarder, daarom vereist het gebruik van heparines met een laag molecuulgewicht geen laboratoriumcontrole. Het kan worden uitgevoerd met vaste doses - spuiten.

Het voordeel van heparines met laag molecuulgewicht is hun effectiviteit bij subcutane toediening. Bovendien hebben ze een significant lager risico op bijwerkingen. Daarom vervangen heparinederivaten momenteel heparine uit de klinische praktijk..

Heparines met een laag molecuulgewicht worden gebruikt om trombo-embolische complicaties tijdens operaties en diepveneuze trombose te voorkomen. Ze worden gebruikt bij patiënten die op bed rusten en een hoog risico lopen op dergelijke complicaties. Bovendien worden deze medicijnen veel voorgeschreven voor onstabiele angina en myocardinfarct..

Contra-indicaties en bijwerkingen in deze groep zijn hetzelfde als bij heparine. De ernst en frequentie van bijwerkingen is echter veel minder.

Directe trombineremmers

Directe trombineremmers, zoals de naam al aangeeft, inactiveren trombine direct. Tegelijkertijd onderdrukken ze de activiteit van bloedplaatjes. Het gebruik van deze medicijnen vereist geen laboratoriumcontrole..

Bivalirudine wordt intraveneus toegediend bij een acuut myocardinfarct om trombo-embolische complicaties te voorkomen. Dit medicijn wordt nog niet gebruikt in Rusland..

Dabigatran (pradaxa) is een pil om het risico op trombose te verminderen. In tegenstelling tot warfarine, heeft het geen interactie met voedsel. Er is onderzoek gaande naar dit medicijn voor aanhoudende atriale fibrillatie. Het medicijn is goedgekeurd voor gebruik in Rusland.

Selectieve factor Xa-remmers

Fondaparinux bindt zich aan antitrombine III. Zo'n complex inactiveert de X-factor intensief, waardoor de intensiteit van de trombusvorming afneemt. Het wordt subcutaan voorgeschreven voor acuut coronair syndroom en veneuze trombose, inclusief longembolie. Het medicijn veroorzaakt geen trombocytopenie of osteoporose. Er is geen laboratoriumcontrole van de veiligheid vereist.

Fondaparinux en bivalirudine zijn speciaal geïndiceerd voor patiënten met een verhoogd bloedingsrisico. Door de incidentie van bloedstolsels bij deze groep patiënten te verminderen, verbeteren deze geneesmiddelen de prognose van de ziekte aanzienlijk..

Fondaparinux wordt aanbevolen voor gebruik bij een acuut myocardinfarct. Het kan niet alleen worden gebruikt voor angioplastiek, omdat het risico op bloedstolsels op katheters toeneemt.

Factor Xa-remmers in tabletvorm in klinische onderzoeken.

De meest voorkomende bijwerkingen zijn bloedarmoede, bloeding, buikpijn, hoofdpijn, jeuk, verhoogde transaminase-activiteit.

Contra-indicaties - actieve bloeding, ernstig nierfalen, intolerantie voor de componenten van het geneesmiddel en infectieuze endocarditis.

Wat zijn orale anticoagulantia?

Tot voor kort was warfarine praktisch de enige optie voor langdurige antitrombotische therapie van patiënten met niet-valvulaire atriale fibrillatie, systemisch embolie en / of longembolie (PE), evenals andere ziekten waarbij constant anticoagulantia worden gebruikt. De belangrijkste taak bij de behandeling van dergelijke patiënten die warfarine en / of directe anticoagulantia (UFH, LMWH, synthetische pentasacchariden) gebruiken, is het vinden van de gulden middenweg tussen de hoge werkzaamheid van deze geneesmiddelen en hun veiligheid. Het belangrijkste probleem bij de behandeling van warfarine is de complexiteit en tegelijkertijd de strikte noodzaak om de INR binnen het "therapeutische venster" te houden gedurende ten minste 65-70% van de behandeltijd. Dit probleem is gemakkelijk op te lossen door zelf het niveau ervan te controleren met behulp van speciale "thuis" -coagulometers van het CoaguChek-type, maar zoals we allemaal begrijpen, is dit om verschillende redenen niet altijd mogelijk. Bovendien heeft warfarine een zeer complexe relatie met verschillende groepen geneesmiddelen en voedsel, evenals variabiliteit in metabolisme en farmacogenetische kenmerken. Dit alles bracht de farmaceutische wereld ertoe een alternatief voor warfarine te creëren. Zo ontstonden nieuwe orale anticoagulantia (NOAC's), die concurreerden met standaardtherapie met warfarine..

De belangrijkste voordelen van PLA ten opzichte van warfarine:

  • het hypocoagulerende effect hoeft niet te worden gecontroleerd;
  • standaard vaste dosering;
  • korte halfwaardetijd;
  • minder interactie met drugs en voedsel;
  • hogere voorspelbaarheid van het farmacologische effect.

Alle NOAC's kunnen worden onderverdeeld in 2 groepen: directe trombineremmers (dabigatran) en directe factor Xa-remmers (rivaroxaban, apixaban, edoxaban).

Dabigatran

Dabigatran (het medicijn - dabigatran etexilat, Pradaxa) is het eerste PLA dat in 2010 door de FDA werd goedgekeurd na een pauze van 50 jaar op de anticoagulantiemarkt. Het doel van het creëren van dabigatran, zoals alle PLA, was om een ​​alternatief te vinden voor traditionele anticoagulantia (UFH / LMWH + warfarine) voor de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met niet-valvulaire atriale fibrillatie, evenals voor de behandeling en preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) bij chirurgische patiënten (FDA gaf) toestemming hiervoor pas in 2014).

Werkingsmechanisme

Dabigatran bindt op competitieve wijze aan de actieve plaats van trombine, waardoor de omzetting van oplosbaar fibrinogeen in onoplosbaar fibrine wordt voorkomen (Fig. 1, 2). Het medicijn heeft een remmend effect op zowel vrije trombine als trombine geassocieerd met een fibrinestolsel, evenals door trombine geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie.

Figuur 1 | PLA-toepassingspunten.

Figuur 2 | Dabigatran bindt op competitieve wijze aan de actieve plaats van trombine, waardoor de omzetting van oplosbaar fibrinogeen in onoplosbaar fibrine wordt voorkomen.

Farmacokinetiek

De biologische beschikbaarheid van dabigatran na orale toediening is slechts 3-7%. Er is een snelle dosisafhankelijke verhoging van de plasmaconcentratie (de maximale concentratie wordt na 30–120 minuten waargenomen). Voedselinname heeft geen invloed op de biologische beschikbaarheid van dabigatran, maar op de tijd om C te bereikenmax neemt gemiddeld toe tot 4 uur. Het is vermeldenswaard dat de biologische beschikbaarheid met 1,5-2 keer kan toenemen als de integriteit van de capsulehuls wordt geschonden, wat op zijn beurt zorgvuldige opslag en gebruik van het medicijn vereist. Van alle PLA is alleen dabigatran etexilate een prodrug. Na orale toediening wordt het snel geabsorbeerd uit het maagdarmkanaal en wordt het, onder invloed van leveresters, gehydrolyseerd tot een actieve vorm - dabigatran, terwijl 4 isomeren van actieve acylglucuroniden worden gevormd, die niet meer dan 10% van het totale gehalte aan dabigatran in bloedplasma uitmaken.

Vergeleken met warfarine, dat in wisselwerking staat met meerdere klassen geneesmiddelen, heeft het gebruik van dabigatran een significant lager risico op geneesmiddelinteracties. Aangezien het metabolisme geen enzymen van het cytochroom P450-systeem vereist, worden er geen farmacokinetische interacties met door hen gemetaboliseerde geneesmiddelen verwacht. Tegelijkertijd is alleen dabigatran etexilaat (niet dabigatran) een substraat met een matige affiniteit voor P-glycoproteïne, en daarom kunnen er ongewenste kruisreacties optreden wanneer het gelijktijdig wordt gebruikt met P-glycoproteïne-remmers (verhoogde plasmaconcentratie van dabigatran).

Na het bereiken van Cmax plasmaconcentraties van dabigatran nemen biexponentieel af, wat leidt tot een afname met meer dan 70% binnen 4-6 uur na inname (figuur 3). De halfwaardetijd is gemiddeld ongeveer 10 uur (deze kan oplopen tot 15-18 uur bij verminderde nierfunctie) en is niet afhankelijk van de dosis. Dabigatran heeft een laag vermogen om aan bloedeiwitten te binden (34-35%) en is niet afhankelijk van de concentratie van het geneesmiddel. Tot 85% wordt uitgescheiden door de nieren en slechts 5% van het medicijn wordt via het maagdarmkanaal uit het lichaam verwijderd.

Figuur 3 | Kenmerken van de farmacokinetiek van dabigatran (na het bereiken van Cmax plasmaconcentraties van dabigatran dalen biexponentieel, wat leidt tot een afname van meer dan 70% binnen 4-6 uur na inname).

Indicaties en doseringsschema

Preventie van beroerte, systemische trombo-embolie en vermindering van cardiovasculaire mortaliteit bij patiënten met atriumfibrilleren

Deze indicatie voor voorschrift werd geïdentificeerd in een groot onderzoek RE-LY (versus warfarine), dat in 2009 werd gepubliceerd. Dus volgens de resultaten werden 2 doseringen goedgekeurd - 110 en 150 mg met een toedieningsfrequentie 1 keer in 12 uur. De dosering van 150 mg is goedgekeurd door zowel de FDA als de EMA, in tegenstelling tot de dosering van 110 mg, die niet door de FDA is goedgekeurd. Echter, in 2011, na de introductie van dabigatran in de routinepraktijk, werden gegevens over 900 gevallen van bijwerkingen verkregen en daarom werden er aanpassingen gedaan om de veiligheid van dit medicijn te vergroten..

Als resultaat was dabigatran in een dosering van 150 mg effectiever dan warfarine bij het voorkomen van beroerte en systemische embolie, maar qua ontwikkeling van bijwerkingen was het op hetzelfde niveau als warfarine (vergelijkbare incidentie van levensbedreigende en extracraniële bloeding). De dosering van 110 mg bleek veiliger dan warfarine tegen ernstige bloedingen en werd aanbevolen bij patiënten ouder dan 80 jaar en bij patiënten met een hoog bloedingsrisico (HAS-BLED> 3). In geval van nierfalen (maar met een GFR van ten minste 15-30 ml / min) of als dabigatran gelijktijdig met een P-glycoproteïne-remmer wordt gebruikt, moet de dosering van dabigatran worden verlaagd tot 75 mg 2 maal per dag.

Wat betreft bijwerkingen waren de belangrijkste klachten van patiënten geassocieerd met het maagdarmkanaal (meestal waren dyspepsie en gastritis-achtige symptomen ongerust). Ook werd bij een dosering van 150 mg een hogere incidentie van gastro-intestinale bloeding (GI-bloeding) gevonden in vergelijking met warfarine. Het GLORIA-AF-onderzoek wordt momenteel uitgevoerd door de fabrikant van dabigatran om de rol van dabigatran, evenals warfarine en rivaroxaban bij de preventie van TE bij patiënten met atriumfibrilleren te bevestigen..

In augustus 2017 zijn de resultaten van het RE-DUAL PCI-onderzoek gepubliceerd, waarin de mogelijkheid werd onderzocht om dabigatran te gebruiken in combinatie met een van de P2Y-blokkers12 - receptoren als middel om trombose te voorkomen bij patiënten met AF die een coronaire arteriële stent hebben ondergaan. De vergelijking werd uitgevoerd met standaard drievoudige antitrombotische therapie: ASA + P2Y-remmer12 + warfarine. Dientengevolge werd bewezen dat bij de behandeling van patiënten die de gelijktijdige toediening van een anticoagulans en plaatjesremmers nodig hebben, dubbele therapie, waaronder dabigatran en een P2Y-remmer, is vereist.12 - receptoren, vermindert het risico op bloeding aanzienlijk in vergelijking met drievoudige antitrombotische therapie (TAT). Werkzaamheid van dabigatran in combinatie met een P2Y-remmer12 - receptoren waren niet onderdoen voor TAT wat betreft het voorkomen van TE, overlijden of ongeplande revascularisatie van de kransslagaders. Tegelijkertijd stelt de aanwezigheid van vaste doseringen (110 en 150 mg) de arts in staat om trombo-embolische en atherotrombotische voorvallen effectief te voorkomen bij patiënten met AF en een hoog risico op ischemische beroerte..

Preventie van VTE bij patiënten na heup- en / of knievervanging

Er zijn verschillende onderzoeken (RE-NOVATE en RE-NOVATE II, RE-MODEL, RE-MOBILIZE) uitgevoerd om de werkzaamheid van dabigatran te bepalen voor de preventie van veneuze trombose na knie- en heupartroplastiek. Het vergelijkingsmiddel was enoxaparine natrium in een dosering van 40 mg eenmaal per dag, te beginnen 's avonds voor de operatie. Volgens de resultaten zijn dabigatran en enoxaparine vergelijkbaar in werkzaamheid en veiligheid bij gebruik voor de preventie van VTE bij orthopedische patiënten. Bijwerkingen waren ook voornamelijk geassocieerd met het maagdarmkanaal (de ontwikkeling van dyspepsie en GIQ is vergelijkbaar met enoxaparine). Na het bereiken van hemostase met GFR> 30 ml / min, wordt eenmalig gebruik van dabigatran met een dosis van 110 mg gedurende 1-4 uur na de operatie aanbevolen, daarna is de aanbevolen dosis 220 mg eenmaal daags (2 capsules van elk 110 mg) gedurende 28-35 dagen. Patiënten met matige nierinsufficiëntie hebben een verhoogd bloedingsrisico, daarom is de aanbevolen dosis voor deze groep 150 mg eenmaal per dag (2 capsules 75 mg).

Behandeling van acute en recidiverende diepe veneuze trombose (DVT) en / of PE en preventie van overlijden veroorzaakt door deze ziekten

De gegevens over de werkzaamheid van dabigatran voor deze indicaties zijn bevestigd door de resultaten van 4 klinische onderzoeken - RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY en RE-SONATE. De eerste twee studies vergeleken de werkzaamheid en veiligheid van dabigatran en warfarine bij patiënten met een acute episode van DVT, en REMEDY en RE-SONATE beoordeelden de veiligheid van het gebruik van dabigatran bij patiënten met veneuze trombo-embolische complicaties (VTE) als middel om herhaling van DVT en / of PE te voorkomen. Tegelijkertijd vergeleek RE-MEDY dabigatran met warfarine en RE-SONATE vergeleek het met placebo. Volgens de resultaten van RE-COVER, RE-COVER II en RE-MEDY was de effectiviteit van dabigatran (2 maal daags 150 mg) bij het voorkomen van recidiverende episodes van VTEC op het niveau van warfarine, en wat betreft het risico op ernstige bloedingen bleek dabigatran veiliger te zijn. In het RE-SONATE-onderzoek, vergeleken met placebo, verminderde dabigatran het risico op recidiverende VTEC met meer dan 90%, maar verhoogde het het risico op ernstige of klinisch significante kleine bloeding bijna 3 keer..

Bijwerkingen

De belangrijkste bijwerking bij het gebruik van dabigatran is gastro-intestinale bloeding. Als we het risico op het ontwikkelen van grote of klinisch significante kleine bloedingen vergelijken, dan is dit risico lager of vergelijkbaar met dat van warfarine. Ook zijn veel voorkomende klachten van patiënten pijn en ongemak in de overbuikheid of andere delen van de buik (gastritis-achtige symptomen). En het is natuurlijk de moeite waard om overgevoeligheidsreacties te noemen, waaronder urticaria, uitslag en jeuk, evenals anafylactische shock..

Applicatiecontrole

Het voorspelbare farmacokinetische profiel van dabigatran wordt bepaald door de aanwezigheid van een vaste dosis (110 of 150 mg), waardoor het niet nodig is om routinematig het anticoagulerende effect te controleren. In specifieke klinische situaties, zoals een spoedoperatie als gevolg van een levensbedreigende aandoening, levensbedreigende bloeding, nierfalen of overdosering, is de echte "anticoagulantiestatus" van dabigatran echter belangrijk en kan worden beoordeeld door specifieke coagulogramparameters te identificeren, zoals de ecarinische stollingstijd ( ECT), verdunde trombinetijd (dTT) of door het uitvoeren van een echitox-test (ephae-test).

Bovendien wordt een verlenging van APTT (tot 65 seconden) 2-4 uur na inname van dabigatran opgemerkt. Als een spoedoperatie nodig is bij patiënten die dabigatran gebruiken, duidt een APTT-waarde> 80 seconden op een aanhoudend anticoagulant effect. dTT is erg gevoelig voor dabigatran en een normale TT (14-19 seconden) sluit hoge bloedconcentraties van dabigatran uit, maar is niet geschikt voor dosisregeling of aanpassing. Met een toename van de plasmaconcentratie van meer dan 500-600 ng / ml zijn noch dTT noch APTT gevoelige indicatoren met betrekking tot een overdosis dabigatran.

Tegengif therapie

Natuurlijk kan bloeding optreden tijdens behandeling met een anticoagulans. Bovendien zijn er, zoals hierboven vermeld, klinische situaties die een abrupte intrekking van het PLA vereisen. Echter, in tegenstelling tot heparine (tegengif - protaminesulfaat) of warfarine, in welk geval vitamine K beschikbaar is, een concentraat van het protrombinecomplex, is er momenteel slechts 1 tegengif tegen NOAC, goedgekeurd voor klinisch gebruik - idarucizumab (2 andere bevinden zich in verschillende stadia van klinisch onderzoek ; ze zullen aan het einde worden besproken). Idarucizumab is een fragment van een monoklonaal antilichaam dat dabigatran 350 keer sterker bindt dan dabigatran aan trombine bindt (afb. 4, 5).

Figuur 4 | Het werkingsmechanisme van idarucizumab. Idarucizumab heeft een wisselwerking met zowel vrij als trombine gebonden dabigatran; bindt onomkeerbaar de actieve metabolieten van dabigatran - acylglucuronides; heeft geen trombine-achtig effect, zoals van de structuur mag worden verwacht (het bevat een gebied dat qua structuur zeer dicht bij het katalytisch actieve centrum van trombine ligt).

Figuur 5 | Idarucizumab is een fragment van een monoklonaal antilichaam (Fab) dat 350 keer sterker dabigatran bindt dan dabigatran aan trombine bindt.

RE-VERSE AD ™ is een lopend, wereldwijd Fase III-onderzoek waaraan dabigatran-patiënten deelnemen die vanwege hun enorme bloeding een spoedbehandeling nodig hebben. Bij gebruik van idarucizumab in een dosis van 5 g gedurende 4 uur, werd de mate van binding van dabigatran gemeten met behulp van de bepaling van de verdunde trombinetijd (dTT) en de ecarinische bloedstollingstijd (ECT) en was gelijk aan 1: 1.

Rivaroxaban, apixaban, edoxaban

De farmacologie van rivaroxaban, apixaban en edoxaban kan als een enkele eenheid worden beschouwd vanwege de kleine verschillen in hun farmacokinetiek en farmacodynamiek..

Werkingsmechanisme

Het werkingsmechanisme van rivaroxaban / apixaban / edoxban is geassocieerd met omkeerbare remming van vrije en trombus-geassocieerde factor Xa (Fig. 6). Om hun directe functie te realiseren, hebben ze de aanwezigheid van antitrombine III niet nodig. Bovendien kan hetzelfde apixaban de activiteit van protrombinase remmen en indirect de door trombine geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie remmen..

Figuur 6 | Het werkingsmechanisme van rivaroxaban / apixaban / edoxban is geassocieerd met omkeerbare remming van zowel vrije als trombus-geassocieerde geactiveerde factor X.

Farmacokinetiek

  • Rivaroxaban: voor een dosis van 10 mg - 80-100%, voor een dosis van 20 mg - 66%; tegelijkertijd, als u de inname van rivaroxaban combineert met de inname van voedsel, neemt de biologische beschikbaarheid toe tot 80%;
  • Apixaban - 50%;
  • Edoxaban - 62%.

Alle drie de geneesmiddelen worden snel opgenomen, Cmax bereikt in 2-4 uur voor rivaro en apixaban, na 1-2 uur voor edoxaban (afb. 7). Hierbij moet worden opgemerkt dat de eerste twee vertegenwoordigers van deze PLA-subgroep worden gekenmerkt door significante farmacokinetische variabiliteit in verhouding tot hun plasmaconcentraties (verandering in Css gemiddeld tot 40%). Ook wordt rivaroxaban gekenmerkt door een afname in Cmax afhankelijk van de plaats van afgifte in het spijsverteringskanaal. Er werd aangetoond dat de maximale concentratie met 30% daalde tijdens de opname van rivaroxaban in de distale dunne darm.

Figuur 7 | Farmacokinetiek van PLA.

Het grootste distributievolume heeft edoxaban - 107 liter (verbinding met plasma-eiwitten - 55%), de kleinste - apixaban, 21 liter (verbinding met plasma-eiwitten - 87%). Rivaroxaban is voor 92-95% gebonden aan plasma-eiwitten (distributievolume - 50 liter). De halfwaardetijd voor deze groep is gemiddeld 8,5 uur (voor rivaroxaban - 5-9 uur, deze kan oplopen tot 11-13 uur bij ouderen; voor apixaban gemiddeld 12 uur; voor edoxaban - 10-14 uur). Deze groep wordt niet gekenmerkt door de afhankelijkheid van de halfwaardetijd van de functionele toestand van de nieren, omdat alle drie de geneesmiddelen voornamelijk in de lever worden gemetaboliseerd en via de nieren onveranderd worden uitgescheiden (in tegenstelling tot dabigatranethaxylaat).

Biotransformatie en eliminatie

Na orale toediening wordt 60% van de ingenomen dosis rivaroxaban in de lever gemetaboliseerd door het cytochroom p450-systeem (voornamelijk CYP3A4 / 5, CYP2J2), evenals door oxidatie van de morfolinegroep en hydrolyse van amidebindingen, het onveranderde deel van het geneesmiddel wordt via de nieren uitgescheiden (tot 30%) ). Rivaroxaban vormt geen actieve metabolieten in het bloed, behalve in ongewijzigde vorm, tot 66% van het geneesmiddel wordt uitgescheiden via de nieren: 30% onveranderd, tot 33% na metabolisme in de lever, 28% van het geneesmiddel wordt uitgescheiden in de ontlasting.

Rivaroxaban is een substraat voor P-glycoproteïne (P-gp) en borstkankerresistentie-eiwit (BCRP) en remt of induceert het CYP3A4-isoenzym en andere belangrijke cytochroom-isovormen niet. Hiermee moet rekening worden gehouden bij het combineren met sterke inductoren van P-gp en CYP3A4, bijvoorbeeld carbamazepine. Deze combinatie kan leiden tot een verlaging van de plasmaconcentraties van rivaroxaban tot 50% met een verlaging van de farmacodynamische effecten. Tegelijkertijd kan het gecombineerde gebruik van P-gp- en CYP3A4-remmers (bijvoorbeeld verapamil) met rivaroxaban bij patiënten met een verminderde nierfunctie de verblijfstijd van het geneesmiddel in het bloed verlengen.

Na orale toediening wordt 25% van apixaban in de lever gemetaboliseerd, voornamelijk door het isoenzym CYP3A4 / 5; in mindere mate - met CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2. Apixaban vormt, net als rivaroxaban, geen actieve metabolieten, wat betekent dat de onveranderde vorm de belangrijkste stof in het bloed is. Bovendien is apixaban een substraat van P-gp, BCRP en het CYP3A4 / 5-isoenzym, waardoor het gelijktijdig gebruik met sterke dubbele remmers van cytochroom- en P-gp-isoenzymen, bijvoorbeeld ketoconazol, zal leiden tot een verhoging van de concentratie van apixaban in het bloed (vereist een verlaging van de dosering die wordt gebruikt door 50%). Wat betreft de eliminatie van apixaban: het wordt voornamelijk uitgescheiden via de darmen en slechts 27% van de metabolieten wordt uitgescheiden via de nieren. Wat betekent dit? Apixaban is het enige PLA dat kan worden gebruikt wanneer de GFR lager is dan 15 ml / min, waardoor het vergelijkbaar is met de oude man warfarine. Maar het is de moeite waard om te onthouden over de lever: het gebruik ervan bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh klasse C) wordt niet aanbevolen.

Figuur 8 | Biotransformatie en eliminatie van PLA.

Edoxaban is verreweg de minst bestudeerde PLA. Na orale toediening wordt het minimaal in de lever gemetaboliseerd met het isoenzym CYP3A4 / 5, voornamelijk metabolisme vindt plaats via mechanismen die onafhankelijk zijn van het cytochroomsysteem - door hydroxylering en oxidatie. In dit geval wordt een actieve metaboliet M-4 in het bloed gevormd, die niet meer dan 10% van de hoofdsubstantie is en een substraat is van P-gp. Sterke P-gp-remmers verhogen de plasmaconcentraties van edoxaban, wat een tweevoudige verlaging van de gebruikte dosering vereist. De helft van de dosis edoxaban wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden, de andere helft via de gal en darmen. In het ENGAGE-AF-onderzoek werd aangetoond dat het verlagen van de dosis edoxaban (tot 30 mg per dag) tijdens het gebruik van een P-gp-remmer (verapamil, kinidine, dronedarone) het risico op een beroerte of systemische embolie verhoogde in vergelijking met warfarine. Daarom wordt edoxaban met een dosis van 60 mg niet aanbevolen voor gebruik met GFR boven 95 ml / min ("therapeutisch venster" voor GFR van 50 tot 95 ml / min), en er moet ook aan worden herinnerd dat met GFR in het bereik van 15 tot 50 ml / min. min en gelijktijdig gebruik met P-gp-remmers, is het noodzakelijk de dosering te verlagen tot 30 mg.

Indicaties en doseringsschema

Rivaroxaban

Algemene indicaties voor rivaroxaban zijn vergelijkbaar met die voor dabigatran. De belangrijkste zijn:

  • Preventie van beroerte, systemische trombo-embolie en vermindering van cardiovasculaire mortaliteit bij patiënten met atriumfibrilleren;
  • Preventie van VTE bij patiënten na heup- en / of knievervanging;
  • Behandeling van acute en recidiverende diepe veneuze trombose (DVT) en / of PE en preventie van overlijden veroorzaakt door deze ziekten.

Rivaroxaban wordt beschouwd als de best verkochte PLA met de grootste bewijsbasis (ongeveer 20 RCT's). De werkzaamheid en veiligheid van rivaroxaban als middel om beroerte en systemische embolie bij niet-valvulaire atriale fibrillatie te voorkomen, zijn opgehelderd in de grote onderzoeken ROCKET-AF (versus warfarine) en XANTUS ('s werelds eerste prospectieve fase IV PLA-veiligheidsstudie). Het gunstige werkzaamheid- en veiligheidsprofiel van rivaroxaban bevestigt dat bij RCT's patiënten met een hoger risico een lagere incidentie hadden van ernstige bloeding, beroerte / systemisch embolie en myocardinfarct. Dit, gecombineerd met een enkele dosis gedurende de dag (20 mg, 's avonds, tijdens de maaltijden) maakt hem bijna een "ideale vechter".

De werkzaamheid van rivaroxaban voor de preventie van veneuze trombo-embolische complicaties (VTEC) na heup- en knievervanging werd onderzocht in 4 RCT's (RECORD 1, 2, 3, 4; in vergelijking met enoxaparine). Volgens de resultaten van het veiligheidsprofiel vertoonden beide geneesmiddelen ongeveer gelijke resultaten, en qua effectiviteit overtrof rivaroxaban enoxaparine met 30-70%, afhankelijk van de studie (eenmaal 10 mg, ongeacht maaltijden gedurende 35 dagen met heupgewrichtprothesen en binnen 12 dagen met protheses kniegewricht).

De veiligheid van het gebruik van rivaroxaban als behandeling voor een acute DVT / PE-episode en ter voorkoming van herhaling van DVT / PE, is geverifieerd in de EINSTEIN-DVT-, EINSTEIN-PE-, EINSTEIN-extensieonderzoeken. Net als in andere onderzoeken was rivaroxaban (2 maal daags 15 mg bij de maaltijden in de eerste 3 weken met een verdere overgang naar eenmaal 20 mg) superieur in effectiviteit ten opzichte van standaardtherapie (enoxaparine met een overgang naar warfarine), en de veiligheid was hetzelfde niveau als de combinatie van enoxaparine + warfarine. Later, in vergelijking met apixaban, werden echter enkele van de voordelen ervan bij de behandeling van een acute episode van PE onthuld. Dit wordt hieronder besproken..

Rivaroxaban is het enige PLA waarvan is aangetoond dat het het risico op VTEC vermindert bij patiënten met stabiele coronaire hartziekte of perifere arteriële aandoening (in combinatie met aspirine). Volgens de resultaten van de COMPASS-studie verminderde het gecombineerde gebruik van rivaroxaban in een dosis van 2,5 mg 2 keer / dag en aspirine in een dosis van 100 mg, vergeleken met standaardtherapie met aspirine 100 mg / dag, de mortaliteit door CVD en beroerte (gemiddeld met 25%) aanzienlijk en bezat het grotere algehele klinische werkzaamheid in vergelijking met rivaroxaban als monotherapie.

Bovendien is rivaroxaban ook het enige PLA dat is goedgekeurd voor gebruik bij dubbele plaatjesaggregatieremmers (DAAT) als middel voor secundaire preventie van een atherotrombotische gebeurtenis (cardiovasculair overlijden, myocardinfarct of beroerte) in het eerste jaar na het lijden aan ST-segmentverhoging ACS (STEMI)... In de ATLAS ACS 2-TIMI 51-studie werd bewezen dat de toevoeging van rivaroxaban in een dosering van 2,5 mg 2 maal / dag aan de standaard DAAT (aspirine + clopidogrel) gedurende 12 maanden (behandeling kan worden verlengd tot 24 maanden voor bepaalde groepen individuen) ) het risico op terugkerende atherotrombotische gebeurtenissen aanzienlijk verminderd; Bovendien leidde het gebruik van rivaroxaban tot een afname van de incidentie van stenttrombose. De toevoeging van rivaroxaban aan de standaard AADAT is mogelijk in de volgende klinische situatie: "bij patiënten met ACS zonder een eerdere beroerte of voorbijgaande ischemische aanval, met een hoog coronair risico en een lage kans op bloeding".

Er was ook een geplande prospectieve studie van X-VeRT (versus warfarine), waarbij rivaroxaban 20 mg eenmaal werd gebruikt als anticoagulans voor cardioversie bij patiënten met AF. Er werd aangetoond dat vroege cardioversie binnen 4 uur tot 5 dagen na inname van de eerste dosis van het geneesmiddel kon worden uitgevoerd zonder een trombus in het linker atriumaanhangsel, bevestigd door transesofageale echocardiografie (TEE). Bij het uitvoeren van vertraagde cardioversie, maakte rivaroxaban het vaker mogelijk om de cardioversie na 3 weken vanaf het begin van de inname gereed te maken, zonder deze periode te verlengen vanwege de dosiskeuze in vergelijking met het standaardregime van enoxaparine + warfarine. De veiligheid was vergelijkbaar met die van rivaroxaban.

Apixaban

Op dit moment herhalen de indicaties voor het gebruik volledig de belangrijkste indicaties voor de afspraak, kenmerkend voor alle PLA, die hierboven zijn beschreven. De ARISTOTLE- en AVERROES-onderzoeken hebben aangetoond dat apixaban 5 mg tweemaal daags bij patiënten met niet-valvulaire AF effectiever is in het verminderen van het risico op beroerte en systemische embolie (vergeleken met warfarine en ASA), algehele mortaliteit en ernstige bloedingen (vergeleken met warfarine) met een vergelijkbaar risico op bloeding met ASA in het AVERROES-onderzoek (gemiddelde dagelijkse dosering was 165 mg) [12]. Correctie van de dosering van apixaban (verlaging tot 2,5 mg 2 keer per dag) bij gebruik voor deze indicatie is vereist als 2 van 3 van de volgende indicatoren aanwezig zijn: GFR 80 jaar oud, lichaamsgewicht in termen van effectiviteit, het was op hetzelfde niveau met standaardtherapie (enoxaparine + warfarine ), maar was veiliger in termen van de ontwikkeling van hemorragische complicaties (risicoreductie met 69%); Als middel voor langdurige therapie duidden de gegevens op een afname van het risico op recidiverende VTEC met 80–82% zonder het risico op hemorragische complicaties te verhogen. Apixaban heeft daarom doses bestudeerd in klinische onderzoeken voor elke behandelingsperiode en preventie van VTEC: 10 mg 2 maal / dag - voor de behandeling van de acute periode gedurende 7 dagen; 5 mg 2 keer / dag - voor verdere behandeling en preventie van terugval, minimaal 3 maanden; 2,5 mg 2 maal / dag - voor secundaire preventie op lange termijn.

Er zijn vergelijkende onderzoeken uitgevoerd tussen apixaban en rivaroxaban (EINSTEIN-DVT en EINSTEIN-PE). Volgens hun resultaten lijkt het bij de behandeling van een acute episode van PE het de voorkeur te geven apixaban voor te schrijven en bij de behandeling van een acute episode van geïsoleerde DVT - rivaroxaban. De werkzaamheid van rivaroxaban en apixaban bij secundaire preventie van VTEC was hetzelfde (de afname van het risico op recidiverende VTEC in de EINSTEIN-extensie was 82%), maar het veiligheidsprofiel van rivaroxaban was iets slechter. Als we de veiligheid van apixaban vergelijken met dabigatran en rivaroxaban, dan is het op dit moment de veiligste van hen wat betreft het risico op massale bloeding bij langdurig gebruik gedurende ten minste 6 maanden (afb.9).

Figuur 9 | De werkzaamheid en veiligheid van PLA versus warfarine.

Bij gebruik van apixaban als middel om VTEC te voorkomen na heup- of knievervanging, is het doseringsregime als volgt: 2,5 mg 2 keer / dag gedurende 35 dagen na heupvervanging en binnen 12 dagen na knievervanging (ADVANCE-2 en ADVANCE-3).

Edoxaban

Edoxaban is de laatste PLA die is goedgekeurd voor gebruik door de FDA en EMA in 2015; in ons land wordt het vanaf 2018 geregistreerd. Het kan tot nu toe om twee redenen worden gebruikt:

  • Preventie van beroerte, systemische trombo-embolie en vermindering van cardiovasculaire mortaliteit bij patiënten met atriumfibrilleren;
  • Behandeling van acute diepe veneuze trombose (DVT) en / of PE.

De werkzaamheid en veiligheid van edoxaban voor de bovenstaande indicaties werd onderzocht in twee fase III RCT's: Hokusai-VTE en ENGAGE AF-TIMI 48. De resultaten van Hokusai-VTE, waarin edoxaban werd vergeleken met LMWH of met een combinatie van LMWH + warfarine bij patiënten met een acute episode van DVT en / of PE, toonde aan dat therapie met edoxaban (60 mg 1 keer / dag) na initiële behandeling met LMWH gedurende 5-10 dagen niet minder effectief was dan referentiebehandeling met warfarine bij patiënten met een breed scala aan episodes van veneuze trombo-embolie van verschillende ernst. Edoxaban vertoonde ook een lager bloedingspercentage in vergelijking met warfarine.

Het ENGAGE AF-TIMI 48-onderzoek (vergelijking met warfarine) onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van edoxaban als preventieve maatregel tegen beroerte / systemische embolie bij patiënten met AF met twee doseringen: 30 mg 2 keer / dag of 60 mg 1 keer / dag. Volgens de resultaten doet edoxaban niet onder voor warfarine met betrekking tot de preventie van beroerte en systemische embolie, op voorwaarde dat de INR goed onder controle is op warfarine (70% van de tijd dat de INR zich in het therapeutische bereik bevindt) met een significant lager risico op ernstige bloedingen. De American Heart Association (AHA) raadt het gebruik van edoxaban echter niet af met een dosering van 60 mg 1 keer per dag met een GFR van meer dan 95 ml / min vanwege het verhoogde risico op ischemische beroerte in vergelijking met dezelfde warfarine. Doseringsonderzoeken zijn aan de gang.

Momenteel is er een geplande prospectieve studie ENSURE-AF uitgevoerd, waarin de mogelijkheid is onderzocht om edoxaban te gebruiken voor cardioversie bij patiënten met AF zonder eerder gebruik van anticoagulantia. Volgens de bevindingen is edoxaban een effectief en veilig alternatief voor de traditionele combinatie van 3 weken enoxaparine / warfarine voor patiënten die electieve elektrische cardioversie van niet-valvulaire AF ondergaan. De enkele dosis (60 mg 1 keer / dag) maakt vroege cardioversie mogelijk (AF met bijna hetzelfde veiligheidsprofiel in vergelijking met warfarine. Het onderzoek naar het vinden van toepassingspunten van dit medicijn gaat nu door. Het is ook te vroeg om te praten over specifieke bijwerkingen die verband houden met het nemen van edoxaban, dus het is de moeite waard om rekening te houden met de bijwerking van alle PLA in de vorm van een verhoogd risico op het ontwikkelen van massieve of klinisch significante kleine bloedingen.

Bijwerkingen en contra-indicaties

De bijwerkingen geassocieerd met het nemen van rivaro / apixaban zijn praktisch dezelfde als die met andere PLA. Je moet voorzichtig zijn in de volgende situaties:

  • afname van GFR minder dan 15 ml / min (voor rivaroxaban);
  • een voorgeschiedenis van leverfalen (Child-Pugh klasse C), een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor rivaroxaban, een dubbele toename van ALAT / ASAT (voor apixaban);
  • het nemen van rivaro / apixaban samen met sterke remmers / inductoren van cytochroom p450.

Een veel voorkomende bijwerking van deze medicijnen is een verhoogd risico op latente of openlijke bloeding en als gevolg daarvan posthemorragische anemie. Het gebruik van rivaroxaban gaat vaak gepaard met jeuk, huiduitslag en de ontwikkeling van onderhuidse bloedingen. Hoofdpijn en duizeligheid worden ook opgemerkt (de vraag blijft of ze primair zijn of tekenen van verborgen bloeding zijn). Het gebruik van apixaban en dabigatran kan gepaard gaan met "gastritis-achtige" klachten van de patiënt. De "speciale" bijwerking van apixaban is menorragie. Zoals hierboven vermeld, kan bij gebruik van PLA het risico op grote of kleine klinisch significante bloedingen niet worden uitgesloten. Aanbevelingen voor de behandeling van patiënten met bloeding tijdens het gebruik van apixaban zullen aan deze post worden gehecht (afb.10).

Figuur 10 | Aanbevelingen voor de behandeling van patiënten met bloeding tijdens het gebruik van apixaban.

Tegengif therapie

Zoals hierboven vermeld, worden momenteel nog twee tegengiffen onderzocht die het effect van apixaban - andexanet alfa en een tegengif “tegen iedereen” - tiraparantag / aripazine (PER977) kunnen elimineren..

Andexanet alfa is een recombinante humane Xa-factor die dosisafhankelijk directe remmers van de Xa-factor bindt met dezelfde affiniteit als de natuurlijke Xa-factor (figuur 11). Bovendien is het ook in staat om de binding van LMWH en fondaparinux aan antitrombine III te verstoren, waardoor het "wordt uitgeschakeld" van het werk. Het ANNEXA-4 (fase III) -onderzoek, dat zowel de werkzaamheid als het veiligheidsprofiel van andexanet bij patiënten met ernstige bloedingen tijdens de behandeling met alle momenteel bekende factor Xa-remmers beoordeelde, had de FDA ertoe moeten aanzetten om dit tegengif eind 2016 goed te keuren. van het jaar. In dit verband blijft een dergelijke vertraging bij de registratie van het medicijn een mysterie.

Cyraparantag is een positief geladen molecuul dat PLA bindt met waterstofbruggen, maar dit interactiemechanisme is niet volledig bevestigd. Tsiraparantag bindt niet aan plasma-eiwitten en heeft geen interacties tussen geneesmiddelen, wat het onmiskenbare voordeel kan zijn. Maar tot nu toe zijn de resultaten van slechts één fase I-studie (de steekproef was ongeveer 80 personen) gepubliceerd, dus het is te vroeg om conclusies te trekken, het blijft hopen en geloven in het uiteindelijke succes van dit tegengif..

Figuur 11 | Het werkingsmechanisme van de PLA-tegengiffen.

Figuur 12 | Indicaties voor het gebruik van tegengiffen voor de PLA.

Figuur 13 | Indicatoren die moeten worden beoordeeld vóór toediening van antidota.

Figuur 14 | Algoritme voor het stoppen van de werking van de PLA bij ernstige bloedingen.